Imunologi Dasar: Sistem Komplemen

wp-1466351637181.jpgSistem komplemen adalah protein dalam serum darah yang bereaksi berjenjang sebagai enzim untuk membantu sistem kekebalan selular dan sistem kekebalan humoral  untuk melindungi tubuh dari infeksi. Protein komplemen tidak secara khusus bereaksi terhadap antigen tertentu, dan segera teraktivasi pada proses infeksi awal dari patogen. Oleh karena itu sistem komplemen dianggap merupakan bagian dari sistem imun bawaan. Walaupun demikian, beberapa antibodi dapat memicu beberapa protein komplemen, sehingga aktivasi sistem komplemen juga merupakan bagian dari sistem kekebalan humoral.

Komplemen yang biasanya disingkat dengan C adalah suatu faktor berupa protein yang terdapat di dalam serum. Seperti namanya, complement berarti tambahan. Faktor ini perlu ditambahkan dalam reaksi antigen dan antibodi, agar terjadi lisis antigen. Sistem komplemen adalah suatu sistem yang terdiri dari seperangkat kompleks protein yang satu dengan lainnya sangat berbeda. Pada kedaan normal komplemen beredar di sirkulasi. darah dalam keadaan tidak aktif, yang setiap saat dapat diaktifkan melalui dua jalur yang tidak tergantung satu dengan yang lain, disebut jalur klasik dan jalur alternatif.

Aktivasi sistem komplemen menyebabkan interaksi berantai yang menghasilkan berbagai substansi biologik aktif yang diakhiri dengan lisisnya membran sel antigen. Aktivasi sistem komplemen tersebut selain bermanfaat bagi pertahanan tubuh, sebaliknya juga dapat membahayakan bahkan mengakibatkan kematian, hingga efeknya disebut seperti pisau bermata dua. Bila aktivasi komplemen akibat endapan kompleks antigen-antibodi pada jaringan berlangsung terus-menerus, akan terjadi kerusakan jaringan dan dapat menimbulkan penyakit.

Protein komplemen di dalam serum darah merupakan prekursor enzim yang disebut zimogen. Zimogen pertama kali ditemukan pada saluran pencernaan, sebuah protease yang disebut pepsinogen dan bersifat proteolitik. Pepsinogen dapat teriris sendiri menjadi pepsin saat terstimulasi derajat keasaman pada lambung.

KOMPONEN KOMPLEMEN

Unsur pokok sistem komplemen diwujudkan oleh sekumpulan komponen protein yang terdapat di dalam serum. Protein-protein ini dapat dibagi menjadi protein fungsional yang menggambarkan elemen dari berbagai jalur, dan protein pengatur yang menunjukkan fungsi pengendalian.

Berbagai protein dalam sistem komplemen

PROTEIN BERAT MOLEKUL KADAR DALAM PLASMA
Jalur klasik
C1q 400.000 65 mg/ml
C1r 190.000 50 mg/ml
C1s 88.000 40 mg/ml
C4 200.000 640 mg/ml
C2 117.000 25 mg/ml
C3 185.000 1400 mg/ml
Jalur alternatif
Faktor B 93.000 200 mg/ml
Faktor D 23.000 2 mg/ml
C3 185.000 1400 mg/ml
Jalur serangan membran
C5 200.000 80 mg/ml
C6 128.000 75 mg/ml
C7 121.000 55 mg/ml
C8 154.000 55 mg/ml
C9 79.000 60 mg/ml
Protein pengatur
C1 inhibitor 85.000 20 mg/ml
C4b pengikat protein 570.000 250 mg/ml
Karboksipeptidase N 310.000 50 mg/ml
Faktor H 150.000 500 mg/ml
Faktor I 80.000 35 mg/ml
Properdin 180.000 (heterogen) 25 mg/ml
Protein S 71.000 600 mg/ml

(Dikutip dari Bellanti, 1985)

Komplemen sebagian besar disintesis di dalam hepar oleh sel hepatosit, dan juga oleh sel fagosit mononuklear yang berada dalam sirkulasi darah. Komplemen C l juga dapat di sintesis oleh sel epitel lain diluar hepar. Komplemen yang dihasilkan oleh sel fagosit mononuklear terutama akan disintesis ditempat dan waktu terjadinya aktivasi.

Sebagian dari komponen protein komplemen diberi nama dengan huruf C: Clq, Clr, CIs, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 dan C9 berurutan sesuai dengan urutan penemuan unit tersebut, bukan menurut cara kerjanya

Komponen C3 mempunyai fungsi sangat penting pada aktivasi komplemen, baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif. Konsentrasi C3 jauh lebih besar dibandingkan dengan fraksi lainnya, hal ini menempatkan C3 pada kedudukan yang penting dalam pengukuran kadar komplemen di dalam serum. Penurunan kadar C3 di dalam serum dapat dianggap menggambarkan keadaan konsentrasi komplemen yang menurun. Juga penurunan kadar C3 saja dapat dipakai sebagai gambaran adanya aktivasi pada sistem komplemen.

AKTIVASI KOMPLEMENwp-1466351637181.jpg

  • Sistem komplemen dapat diaktifkan melalui dua jalur, yaitu jalur klasik dan jalur alternatif. Aktivasi tersebut melalui suatu proses enzimatik yang terjadi secara berantai, berarti produk yang timbul pada satu reaksi akan merupakan enzim untuk reaksi berikutnya. Caranya ialah dengan dilepaskannya sebagian atau mengubah bangunan kompleks protein tersebut (pro enzim) yang tidak aktif  menjadi bentuk aktif (enzim). Satu molekul enzim yang aktif mampu mengakibatkan banyak molekul komplemen berikutnya. Cara kerja semacam ini disebut the one hit theory.
  • Secara garis besar aktivasi komplemen baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif terdiri atas tiga mekanisme, a) pengenalan dan pencetusan, b) penguatan (amplifikasi), dan c) pengakhiran kerja berantai dan terjadinya lisis serta penghancuran membran sel (mekanisme terakhir ini seringkali juga disebut kompleks serangan membran)
  • Aktivasi jalur klasik dicetuskan dengan berikatannya C1 dan kompleks antigen-antibodi, sedangkan aktivasi jalur alternatif dimulai dengan adanya ikatan antara C3b dengan berbagai zat aktivator seperti dinding sel bakteri. Kedua jalur bertemu dan memacu terbentuknya jalur serangan membran yang akan mengkibatkan lisisinya dinding sel antigen

Aktivasi komplemen jalur klasik

Seperti telah dibutkan diatas, aktivasi komplemen melalui jalur klasik atau disebut pula jalur intrinsik, dibagi menjadi 3 tahap.

  • Tahap pengenalan dan pencetusan
    • Pada tahap ini terjadi aktivasi C1. Komponen C1 terdiri atas tiga subunit, C1q, C1r dan C1s. Perubahan sterik antibodi oleh antigen memungkinkan C1q untuk melekat pada fragmen Fc antibodi tersebut. Perlekatan ini membuat C1q menjadi aktif yang selanjutnya merubah proenzim C1r menjadi enzim yang aktif. Enzim C1s dari bentuk pro-esterase kemudian diaktifkan menjadi bentuk esterase yang aktif. C1q, C1r dan C1s dalam bentuk aktif ini oleh pengaruh ion Ca++ akan bereaksi menjadi satu unit C1qrs.
    • Komponen C1q mempunyai afinitas untuk reseptor dua kelas antibodi, yaitu IgG dan IgM. Kemampuan imunoglobulin untuk mengikat komplemen juga sangat bervariasi, IgM akan mengikat komplemen secara lebih efektif daripada IgG karena hanya diperlukan 1 molekul IgM dibandingkan dengan 2 molekul IgG
  • Tahap penguatan (amplifikasi)Tahap ini ditandai oleh aktivasi C4, C2, dan C3. Clqrs esterase mampu bereaksi dan mengaktifkan dua komponen komplemen berikutnya, yaitu C4 dan C2. Produk yang dihasilkan dari pemecahan komponen komplemen, yang lebih besar dan melekat pada dinding sel diberi tanda b dan yang lebih kecil yang berada dalam sirkulasi diberi tanda a. C1qrs mengaktivasi C4 dan menguraikan C4 menjadi fragmen C4a dan C4b. Fragmen C4b yang aktif akan melekat pada reseptor yang ada pada permukaan membran sel yang telah disensitisasi atau dilekati oleh antibodi, sedangkan fragmen C4a yang tidak aktif bebas bergerak di sekeliling sel atau dalam larutan yang mengandung sel yang telah disensitisasi tersebut. C4b akan berikatan dengan C2 membentuk C4b2, dan selanjutnya Clqrs akan mengaktifkan C2 yang telah berikatan dalam bentuk C4b2 menjadi C4b2b dan C2a. C4b2b bersama dengan ion Mg++ membentuk kompleks yang disebut C3 konvertase (terdapat perubahan nomenklatur, pada kepustakaan lama C3 konvertase masih disebut C4b2a). C3 konvertase akan memecah C3 menjadi C3a dan C3b. Fragmen C3b akan melekat pada reseptor yang ada pada permukaan membran sel dan membentuk fragmen C4b2b3b yang disebut C3 peptidase atau C5 konvertase, sedangkan C3a bebas menrupakan fragmen yang mempunyai aktivitas biologik. C5 konvertase ini akan bekerja mengaktifkan komplemen berikutnya.
  • Tahap serangan membran
    • Tahap ini merupakan pengakhiran kerja berantai dan terjadi lisis serta penghancuran membran sel (aktivasi C5, C6, C7, C8 dan C9). C3 peptidase atau disebut juga C5 konvertase (C4b2b3b), akan memecah C5 menjadi C5a dan C5b. Fragmen C5b inilah yang merupakan titik tolak penghancuran serta lisis membran sel, sedangkan C5a bersama dengan C4a dan C3a berada bebas di dalam serum. Fragmen C5b akan mengaktivasi C6 dan C7 membentuk C567 yang kemudian melekat pada permukaan membran sel. Tiap kompleks C567 akan mengikat l molekul C8, yang kemudian mengikat lagi 6 molekul C9. Dengan melekatnya komponen-komponen tersebut pada permukaan membran sel akan terbentuk saluran-saluran pada lapisan fosfolipid permukaan membran sel sehingga terjadi lisis osmotik.
  • Aktivasi komplemen jalur alternatif
    • Aktivasi jalur alternatif atau disebut pula jalur properdin, terjadi tanpa melalui tiga reaksi pertama yang terdapat pada jalur klasik (C1 ,C4 dan C2) dan juga tidak memerlukan antibodi IgG dan IgM.
    • Pada keadaan normal ikatan tioester pada C3 diaktifkan terus menerus dalam jumlah yang sedikit baik melalui reaksi dengan H2O2 ataupun dengan sisa enzim proteolitik yang terdapat sedikit di dalam plasma. Komplemen C3 dipecah menjadi frclgmen C3a dan C3b. Fragmen C3b bersama dengan ion Mg++ dan faktor B membentuk C3bB. Fragmen C3bB diaktifkan oleh faktor D menjadi C3bBb yang aktif (C3 konvertase) (Lihat Gambar 5-2). Pada keadaan normal reaksi ini berjalan terus dalam jumlah kecil sehingga tidak terjadi aktivasi komplemen selanjutnya. Lagi pula C3b dapat diinaktivasi oleh faktor H dan faktor I menjadi iC3b, dan selanjutnya dengan pengaruh tripsin zat yang sudah tidak aktif ini dapat dilarutkan  dalam plasma (lihat Gambar 5-3 ) .
    • Tetapi bila pada suatu saat ada bahan atau zat yang dapat mengikat dan melindurlgi C3b dan menstabilkan C3bBb sehingga jumlahnya menjadi banyak, maka C3b yang terbentuk dari pemecahan C3 menjadi banyak pula, dan terjadilah aktivasi komplemen selanjutnya. Bahan atau zat tersebut dapat berupa mikroorganisme, polisakarida (endotoksin, zimosan), dan bisa ular. Aktivasi komplemen melalui cara ini dinamakan aktivasi jalur alternatif. Antibodi yang tidak dapat mengaktivasi jalur klasik misalnya IgG4, IgA2 dan IgE juga dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif.
    • Jalur alternatif mulai dapat diaktifkan bila molekul C3b menempel pada sel sasaran. Dengan menempelnya C3b pada permukaan sel sasaran tersebut, maka aktivasi jalur alternatif dimulai; enzim pada permukaan C3Bb akan lebih diaktifkan, untuk selanjutnya akan mengaktifkan C3 dalam jumlah yang besar dan akan menghasilkan C3a dan C3b dalam jumlah yang besar pula. Pada reaksi awal ini suatu protein lain, properdin dapat ikut beraksi menstabilkan C3Bb; oleh karena itu seringkali jalur ini juga disebut sebagai jalur properdin. Juga oleh proses aktivasi ini C3b akan terlindungi dari proses penghancuran oleh faktor H dan faktor I.
    • Tahap akhir jalur alternatif adalah aktivasi yang terjadi setelah lingkaran aktivasi C3. C3b yang dihasilkan dalam jumlah besar akan berikatan pada permukaan membran sel. Komplemen C5 akan berikatan dengan C3b yang berada pada permukaan membran sel dan selanjutnya oleh fragmen C3bBb yang aktif akan dipecah menjadi C5a dan C5b. Reaksi selanjutnya seperti yang terjadi pada jalur altematif (kompleks serangan membran).

Reseptor fragmen komplemen

  • Banyak aktivitas dari sistem komplemen yang diperantarai dengan terikatnya fragmen komplemen pada reseptor spesifik yang terdapat pada permukaan beberapa jenis sel. Reseptor spesifik ini dapat dibagi dalam 3 jenis fungsi, (a) reseptor untuk fragmen C3 pada permukaan membran sel saat terjadi proses aktivasi, (b) reseptor untuk fragmen C3a dan C5a (anafilatoksin), yang menyebabkan reaksi inflamasi pada aktivitas komplemen, (c) reseptor yang meregulasi aktivasi komplemen dengan berikatan pada fragmen komplemen sehingga menghambat fungsinya.

Reseptor komplemen tipe 1 (CR1, reseptor C3b)

  • Reseptor ini mempunyai daya afinitas yang sangat kuat dengan fragmen komplemen C3b dan C4b. Reseptor ini terdapat pada berbagai sel terutama pada eritrosit, neutrofil, makrofag, eosinofil, sel T, sel B, dan sel dendrit folikular. CRl sedikitnya mempunyai 3 fungsi penting, 1) regulator untuk aktivasi komplemen dengan cara menghambat aktivasi C3 konvertase, 2) reseptor opsonin, meningkatkan fungsi fagositosis leukosit untuk menghancurkan mikroorganisme yang ditempel C3b atau C4b, 3) pembersihan kompleks imun dari sirkulasi darah.

Reseptor komplemen tipe 2 (CR2)

  • Reseptor ini terdapat pada membran limfosit B, sel dendrit folikular, dan sel epitel. Reseptor CR2 pada sel dendrit folikular berfungsi menarik kompleks antigen-antibodi ke daerah germinal centers juga merupakan reseptor permukaan untuk virus Epstein-Barr.

Reseptor komplemen tipe 3 (CR3, reseptor  iC3b)

  • Reseptor ini spesifik untuk iC3b. Reseptor CR3 terdapat pada berbagai permukaan membran sel antara lain neutrofil, fagosit mononuklear, sel mast dan sel NK. CR3 penting untuk fagositosis mikroorganisme atau partikel yang diselubungi oleh iC3b.

Reseptor komplemen tipe 4 (CR4)

  • Fungsi reseptor ini sama dengan reseptor CR3.
Iklan

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s